資本主義下的賽局：以默克藥廠伊維菌素的訂價策略為例
被忽略熱帶疾病（NTDs, Neglected Tropical Diseases）
在柬埔寨的日子我刻骨銘心的體會到 NTDs 的威力。
在許多鄉村地區，我時常被迫使用沒有經過太多處裡的水，甚至在不得已時直接飲用沒有經過處理的湄公河河水。我居住的地方常常在後院擺放一些陶土儲水罐，存放從湄公河抽取上來的水或地下水。有一次我很認真地注視儲水罐裡的水，發現水底下有好多肉眼可見的細小生物悠游。而這些水，有時候幸運些可以經過簡單的物理性過濾或明礬沉澱等初步處理，但更常是沒有任何處理，就直接被飲用下肚，做菜洗澡。
而惱人的蚊子，總是在午夜時分大汗淋漓時使我更難以入眠，不管是在蚊帳內或蚊帳外。
在這樣的環境下，我每天都懷疑自己得了肺結核，瘧疾，或是一身體的吸蟲鉤蟲蛔蟲絛蟲。這時候，被忽略熱帶疾病在我心中完全立體化了：NTDs 不是新臺幣（New Taiwan Dollars），不是世界衛生組織網站上的一大串數字，也不是什麼早就成為人類歷史的東西。NTDs 是一種對生命安危不確定的恐懼，而在這恐懼背後更是深深的憤慨和無奈。
被忽略（Neglected）。他們的的確確存在，只是被忽略了。很難想像這個世界以一種超現實的方法運作，其鮮明對照讓我懷疑生存的世界是否真實。我從很小的時候就想過很多嚴重的疾病，但是有很長一段時間我都一直以為這些疾病不能被解決的原因，就像癌症、心血管疾病或神經退化性疾病一樣，是因為我們沒有或尚未有可靠有效的藥物治療。直到後來發現「疾病」本來就隱含了很多社會性的意義。而就算不做如此哲學性的探究，也可以發現疾病是深深受到社會的影響的。例如很多疾病可以有效預防，和基礎建設，和經濟制度，和藥商利益，和公共衛生都有高度關聯。單純以治療，尤其是藥物這個面向來處理就沒有看到整個森林。
「我一直都很關注 NTDs。」實際上我一直在逃避。扯了一大堆，我還是一直逃避，或是假裝不屑、憤恨藥廠的利益取向，然後就什麼都不想管了。我好像憤恨資本主義的運作模式，所以失望的不去細究藥廠的運作模式了。其實我這樣做也是一直讓藥廠被我忽略（Neglected）而已。
從柬埔寨回來以後，深切體認到過分理想或是憤世嫉俗、犬儒等等都不是很好的態度，或許自命清高，然而對於解決問題沒有太大幫助。很多生命還在等待高品質存活的契機。我決定正視藥廠和生技產業，正視資本主義下的社會運作，正視後殖民後帝國所衍生的問題。這些畢竟都血淋淋的發生了，躲在安全處叫囂眾人皆醉我獨醒也不是辦法，也只有混在爛泥和這超現實的世界玩一把了。沒錯，既然逃不了，就只好認真玩這場遊戲。
我開始比較專心地探究資本主義下的生技產業。這段期間也順便了解證券市場的運作模式，並重新思索藥廠在健康醫療產業乃至整個社會扮演什麼角色。一開始我先將目標放在比較容易追蹤和思考的問題，例如在美利堅合眾國為首的國家們新藥上市之流程，藥廠研發新藥的風險評估，還有針對孤兒藥（orphan drug）的發展投入了較多心力探究。在這段期間也對有機化學教科書提到關於各種藥物的合成和發現花了較多的時間找尋更多背景資料。而到了近期則是對學名藥及仿生藥（biosimilar）有較大的興趣。然而，在核心我還是想探求為什麼 NTDs 仍然嚴重？有什麼不激進的改良方式能根本解決問題？
這篇文章就是希望能蒐集一些資料，粗淺的從一些對抗 NTDs 的案例中看到這個系統不同角色的態度和作為，希望能看出些端倪。
蟠尾絲蟲病（onchocerciasis）
在歷史的交會點上，拿蟠尾絲蟲病做為案例分析是再好不過的，我們稍後再談原因。蟠尾絲蟲病較為人所知的名稱是河盲症（river blindness），這顯然是從疾病的徵狀及發生地點而得名，然而除了眼盲，在早期階段，此疾病即會在皮下組織形成結節。蟠尾絲蟲病是透過蚋（black fly）傳播蟠尾絲蟲（Onchocerca volvulus）造成的（如下圖，圖片來源在此）。此種蚋常生活在急流附近，此病因而得名。
從圖中可知，O. volvulus 在微絲蟲（microfilaria）階段必須轉移到蚋中才能繼續成長，在蚋的胸部內經一到三周後發育至 L3 階段，隨者蚋再次叮咬人類完成整個週期。然而，成蟲進入人體內後可存活長達十五年，且雌蟲每天可產下千個微絲蟲在所在的結締組織內，微絲蟲可存活一到兩年，在皮下組織游動，代謝物及死亡後之毒性物質可導致過敏及發炎，而若微絲蟲進入眼睛組織則可能導致失明。
關於蟠尾絲蟲的生命週期及蟠尾絲蟲病先就此打住，轉向探討另一個關鍵的角色，藥廠，在此案例的功能和作為。
關於默克（Merck）
提到藥廠，就好像進入一個完全不同的世界，被忽略熱帶疾病這個名稱顯示這些疾病顯然是被藥廠忽略了，更別提各種寄生蟲感覺就不會是各大藥廠研發的重點。然而，默克藥廠在蟠尾絲蟲病乃至於被忽略熱帶疾病的案例中扮演關鍵角色。
就像斯斯有兩種，默克也有兩家。
其實原本是只有一家的。1654 年，Samuel Bockler 在德國 Darmstadt 創立天使藥局（Engel-Apotheke）。1668 年，Friedrich Jacob Merck 將其買下，開始了默克家族經營的的歷史，而其子孫 Heinrich Emanuel Merck 的手裡發揚光大。Heinrich Emanuel Merck 繼承了天使藥局，並鑽研製藥，提煉並純化生物鹼，默克此時成功轉型為製藥公司。
創立約兩百年後，1860 年，當時的 E. Merck 化工藥廠已經生產 800 餘種物質，並充滿野心積極拓展海外市場。1887 年，E. Merck 成立紐約分部。
1891 年，隨著美利堅合眾國的業務增大，George Merck 前往美國監督海外業務，並將美國海外分部更名為 Merck & Co., 開始獨立發展自己的業務，但仍然是 E. Merck 集團的一部份。
(這裡要特別提醒，我已盡可能查證此段歷史的正確性，然而可能由於 Merck 家族內有一些重複的人名，且在找尋時發現許多顯而易見的錯誤不斷被引用，例如中文維基百科，實在很難保證資訊的品質。)
由於默克在早期的歷史就有許多非 Merck 家族的人員參與並經營，且由於默克有多次併購或股份的轉移，導致其公司的歷史是非線性單一的，而是由多家公司匯集而成，為了避免混淆，我嘗試只專注在主線的發展，然而如此恐怕過分簡化了。默克的歷史可參照默克集團提供的資料或美利堅合眾國默克藥廠提供的資料。
1917 年 4 月 6 日，由於 Zimmermann 電報（Zimmermann-Depesche）被公開及被無限制潛艇政策激怒，美利堅合眾國對德國宣戰。
美利堅合眾國政府同時宣布許多在美公司斷絕和德國公司的關係並國有化。Merck & Co. 也是其中一家。法院將 Merck & Co. 的股份拍賣， George Merck 順利地買回其股份，然而從此美利堅合眾國的默克和德國默克斷絕關係。隨著一戰後期的經濟蕭條，德國默克也有意切斷或放棄海外據點。自此，兩個默克形成。
1953 年，在美利堅合眾國的 Merck & Co. 和 Sharp & Dohme, Inc. 合併。由於美利堅合眾國的默克在北美（加拿大、美利堅合眾國）擁有 Merck 的商標權，而德國的默克有在全世界其他地方的商標權，故美利堅合眾國的默克在北美市場外是使用默沙東（MSD, Merck Sharp & Dohme）為名，而德國默克在北美則是以 EMD（Emanuel Merck, Darmstadt）為名。
(天啊，這麼複雜，我搞混了很久才弄懂，之前就發生過 Merck v. Merck 的訴訟案，怎麼和臺中太陽餅一中豐仁冰還是大甲奶油酥餅有 87 分像，或是有人向錯誤的默克公司抗議這種尷尬的事。)
(上圖是德國默克集團的新商標，而且整個網站都是用那種非常流線的奇怪風格和字體。而下圖則是美利堅合眾國的默克藥廠商標，怎麼 Be well 和 Google 的 Don’t be evil 有 87 分像。在社群網路時代，可以確定兩家公司都更加保護及經營自己的商標。)
回到正題，這個案例主要是在美利堅合眾國的默克藥廠，或默沙東藥廠進行的。
關於阿維菌素（Avermectin）和伊維菌素（Ivermectin）
讓我們暫時將場景轉移到亞洲。在日本東京都立高校，有一位教授化學和體育的鐘點教師正因為學生不服管教而苦惱。這名教師決定開始繼續進修以離開教學場域。學成後他到北里研究所任職。他可能深受 Alexander Fleming 發現青黴素或是禮來藥廠發現紅黴素（Erythromycin）之類的故事啟發，從 60 年代開始不斷的蒐集日本各地的土壤樣本分離和培養微生物，甚至還建立了一套完整的流程方法。他非常有生意頭腦，因為系統化這一步驟就可以更有效率的尋找並歸納有效的化合物，增加賺錢的機會。
還不只這樣。1971 年，他申請了離休年（sabbatical leave）到美利堅合眾國衛斯理大學（Wesleyan University）Max Tishler 的實驗室研究。Max Tishler 前一年才從默沙東實驗室總裁的職位退休。Tishler 在默克期間領導了抗壞血酸、核黃素、可體松、 吡哆醇 、泛酸、 菸鹼醯胺、甲硫氨酸、蘇氨酸、色胺酸等物質的有機合成（太強大了！）因此藉這個機會由 Tishler 牽線，他在 1973 年離開美利堅合眾國前和默克藥廠達成協議，他的實驗室團隊繼續收集土壤樣本，並將具有潛力的化合物寄送到默克實驗室進一步分析發展。而透過這樣的合作方式北里研究所就能得到透過這個合作協議商業化藥物的權利金。
1975 年，一份在日本靜岡縣一座高爾夫球場附近的土壤樣本和其他 53 個樣本從北里研究所寄送到默克藥廠實驗室。此時寄生蟲學家 William Campbell 在此擔任研究員，他充分的運用他的專長，將研究方向帶往研發動物的抗寄生蟲藥物。研究人員先將小鼠感染線蟲，再測試各個樣本的效果。那一份靜岡縣高爾夫球場附近的土壤樣本展現出強大的抗寄生蟲能力。在北里研究所的那位有生意頭腦的研究者，謎底揭曉，大村智，找出了產出那份土讓樣本強大抗寄生蟲能力化合物的新菌株（strain），後來被命名為 Streptomyces avermectinius。
默克的研究人員成功的分離出該菌株產生的有效化合物，並命名為阿維菌素（avermectin）。
阿維菌素實際上是由八種相似的化合物構成，都是結構相似的大環內酯（macrolides）抗生素化合物。上圖是阿維菌素最有效的兩種結構 B1a 及 B1b。
默克的研究人員當然不會滿足於此。他們一定千方百計地想從這個神奇發現壓榨出更多東西。他們開始嘗試將阿維菌素的結構做一些微小的修飾和改變，看看能不能以阿維菌素為基底做出更有效的化合物。在嘗試合成數千種化合物後，也就是愛迪生試燈絲式的爆肝有機合成工作下，默克找到了一個在動物實驗顯示功能更強化且更安全的衍生物，並將其命名為伊維菌素（ivermectin），下圖是其化學結構。
因為對有機合成的興趣，我想要在這部分著墨更多。
仔細觀察上兩張圖 avermectin 和 ivermectin 的結構，可以發現它們其實貌似一模一樣，只有在 22, 23 號碳上的鍵結不太一樣。伊維菌素顯然少了一個不飽和度，將原本阿維菌素某一個六環碳的碳碳雙鍵變為單鍵了。
再仔細觀察，注意到 avermectin 總共有五個碳碳雙鍵，然而要合成 ivermectin 只能使其中一個特定 22, 23 號碳雙鍵氫化（下圖 avermectin B1a 分子右方之紅色標註處，即 22, 23 號碳雙鍵是要氫化的目標），所以必須要使用具有選擇性的氫化方式。仔細觀察 avermectin 的雙鍵結構中，其中有三個碳碳雙鍵是在巨環上的 E 型，很難進行氫化反應，而剩下的兩個 Z 型中，其中一個又有甲基的立體阻礙，剩下的那一個剛好正是 22, 23 號碳烯鍵，故可藉由選擇適當的催化劑有機合成 ivermectin （如下圖，分子右側紅色標註的鍵結是被氫化的烯鍵）。
實作上常利用英國科學家 Geoffrey Wilkinson 發現以銠為中心的 Wilkinson 催化劑來催化此反應，這種催化劑具有良好的立體選擇性（立體結構見下圖），因而能只氫化特定的 22, 23 號碳碳雙鍵。至於為什麼要氫化這個位置的雙鍵，同上所述，主要是因為實驗顯示 ivermectin 的效果總體優於 avermectin，珍貴的默克歷史檔案解釋了這個化合物如何被鑑定，他們的推理及實驗數據，在此附上。(我是跪著看完整份文件的，只能不斷地讚嘆默克研究員們的洞察力。)
而其他大部分找到的資料都是改良選擇性氫化的方法，很少提到為什麼要將 avermectin 轉換為 ivermectin。附帶一提，德國拜耳曾經將其改良的 Wilkinson 催化劑註冊專利，因為銠是相對很昂貴的物質，拜爾可能希望透過降低催化劑的用量提高利潤。
以上可以得知伊維菌素是天然細菌的產物，經過一個步驟的有機合成產生的。(可以知道自然界真是寶庫啊，要不然有機合成是要經過多少步驟還不能確定做不做得出來，做出來了有沒有效。偉大的藝術家，啊不對是科學家，也是直接偷。)
作用機轉
Avermectin 及 ivermectin 的作用機轉曾經被認為是透過控制 GABA 受器開啟氯離子通道，使得細胞膜過極化（hyperpolarization），因而無法觸發神經衝動。然而這個模型最近似乎被認為不是 ivermectin 的主要機制。
相較上一次提到的 48 條染色體事件，這次科學界似乎比較快修正理論了。
現在多認為 ivermectin 是透過和麩胺酸鹽氯離子通道（GluCls, Glutamate-gated Chloride Channels）的結合使得細胞膜過極化（hyperpolarization），因而無法觸發神經衝動，導致寄生蟲肌肉麻痺（如下圖所示）。
之前提到的光遺傳學（optogenetics）也重新驗證此理論的正確性。
而由於 ivermectin 不會穿過脊椎動物的血腦障壁（BBB, blood-brain barrier），故不會影響腦部，且脊椎動物周圍神經系統之神經傳遞物為乙醯膽鹼（Ach, Acetylcholine），所以是相對安全的藥物。
由於 avermectin, ivermectin 及後期研發各種相似的 -ectin 類大環內酯抗生素藥物，例如 doramectin，eprinomectin，milbemectin，moxidectin 及 selamectin 等（結構見下圖）在畜牧業及獸醫學大量使用，其對於環境的影響也受到關注。1993 年美利堅合眾國 FDA 依據 Merck 提供的資料認為動物注射 avermectin 後雖有約五成會隨糞便排出，然因為其僅微溶於水、低揮發性、易附著於土壤及易降解，除了對糞金龜（dung beetle）造成影響外，似乎不會有嚴重的環境危害。然而最近許多研究重新重視此類藥物的環境影響，並認為其恐比原先評估之情形嚴重。然而這部分已經超出本文的範圍，不再此贅述。
歷史脈絡
以上簡述了相關背景後，開始進入思考的正題。這篇文章用了回顧的方法，從今天對伊維菌素及蟠尾絲蟲病已知的資訊帶入探究默克藥廠的訂價策略。這些背景知識或許可幫助我們思考當時決策者在這案例上能進行的討論。然而這麼做有一個缺點，就是時間造成的資訊不對稱。我們必須重新拋棄許多現今對此案例的認知，再重新模擬一次當時的決策者能取得的更有限資料。
伊維菌素在合成成功後，默克的研究員們當然不會以此滿足。他們又要再進一步的壓榨更多的可能。當然，這次不是從更動化學結構著手，而是嘗試這個物質是否可以治療更多疾病？
如上所述，之前的實驗是以小鼠感染線蟲，再測試化合物的效果。如同我不安的猜測，因為這時默克實驗室如上述是由寄生蟲學家 Campbell 發揮影響力，他們將研發方向指向獸醫藥物，所以他們這次又要繼續虐待動物了。他們開始在其他動物身上實驗各種類型的寄生感染（infestation），例如馬蠅（botfly）或是蜱（tick）在馬牛豬羊狗雞上。
實驗結果大獲成功，伊維菌素對大部分的家畜動物都沒有毒性，且殺蟲成果卓越（作用機轉如上所述），默克因此在 1981 年正式將其作為家畜治療的商業藥物上市，1987 年更進軍狗類心絲蟲病治療藥物的市場。這些藥物迅速成為獸醫界的暢銷藥物，每年都有超過 10 億美金的銷售額。當然，有生意頭腦的大村智和其任職的北里研究所自然也是荷包滿滿，從大村智收藏了許多藝術品到最後直接在家鄉開一座美術館就可以得知。
然而，默克的研究員們不以此滿足。什麼？賺了那麼多錢還不滿足？
默克許多基層的研究員，都是懷抱著崇高的理想到實驗室的寄生蟲研究部門，希望能研發藥物解決有歷史以來即困擾人類，尤其是貧困人類的寄生蟲問題。難道窮人不如有錢人的狗？
然而默克藥廠這麼做也是有冠冕堂皇的理由。藥廠必須要營利。藥廠要聽命於股東。
默克研究員在研究伊維菌素治療馬的蟠尾絲蟲病發現非常有效果時，他們敏銳的洞察力又再一次發揮作用：伊維菌素可以治療人的蟠尾絲蟲病嗎？
蟠尾絲蟲屬（Onchocerca）寄生在許多不同的生物上，然而其寄生一般對大部分家畜沒有太大的危害，對馬及人類卻有較嚴重的影響。
這時默克實驗室的總裁 P. Roy Vagelos 鼓勵 Campbell 為首的研究員研究伊維菌素治療人類蟠尾絲蟲病的可能性。默克曾將伊維菌素樣本寄給世界衛生組織旗下組織 Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases（TDR）支持的位於澳大利亞北昆士蘭 James Cook University 的藥物篩選實驗室。這個實驗室以提供免費且保密的樣本篩檢服務向企業界徵求具有潛力的樣本，藉此模式加速熱帶疾病新藥的找尋。然而伊維菌素實驗結果雖然是「非常有效」，但 TDR 認為伊維菌素只能殺死蟠尾絲蟲的微絲蟲而不能殺死成蟲故對此反應冷淡。
相反的，默克實驗室卻因為這個結果大為振奮。他們開始策畫人體試驗。1981 年 2 月 24 日，在非洲西部塞內加爾共和國首都達卡一位蟠尾絲蟲病患者吃下第一顆伊維菌素藥物。第一期臨床試驗大獲成功，使得默克主動聯繫世界衛生組織，然而世界衛生組織和 TDR 還是因為伊維菌素不能殺死成蟲只能麻痺牠們而反應冷淡。
世界衛生組織在此時還是繼續施行其和聯合國及世界銀行在 1975 年啟動的蟠尾絲蟲病控制計畫（OCP, The Onchocerciasis Control Programme），成立 TDR，花費 5 億 5 千萬美金將重點放在控制蚋的數量。防疫策略主要為藉由在疫區的河流空投藥物殺死蚋，終止蟠尾絲蟲的傳播病媒，如此持續 14 年以上即可使蟠尾絲蟲絕跡。
默克繼續進行臨床實驗，不斷傳出捷報，迫使世界衛生組織牆頭草和默克合作。TDR 協助設計實驗的方針（protocol）及使用劑量。接下來幾年，臨床試驗在塞內加爾、迦納、象牙海岸、利比里亞、馬利及多哥等西非國家進行。實驗發現雖然伊維菌素不能殺死成蟲，然而能使其麻痺不能移動交配及產卵。只要 150 mg/kg 的伊維菌素，就可以使人體內的微絲蟲含量降到非常低的水準，藥效可持續一年。
如此巨大的成功，使得伊維菌素得以在 1987 年以商標名 Mectizan 在法國核准上市。至於為何沒有在美利堅合眾國申請上市，則是因為在該地沒有任何蟠尾絲蟲病的病例，無法向 FDA 申報。
至此，似乎就只剩下一個問題，也可能是最關鍵的問題，那就是 Mectizan 該如何定價？
訂價策略
在臨床試驗進行時，默克內部很仔細的考慮了以下三個問題：
What price, if any, should be charged for ivermectin?
What would be the company’s liability if some previously undetected side effects occurred with widespread use?
Would donation of this new drug prompt a decrease in research on antiparasitic medications if companies were expected to donate the products of such research efforts?
翻譯一下就是：
- 伊維菌素若要有定價，該如何訂？
- 若在廣泛使用該藥物後，出現一些先前未見的副作用時，公司要負什麼責任？
- 捐贈此新藥是否會削弱抗寄生蟲藥物的研究，若其他公司在此事件後都被預期要捐出相關的研究成果？
默克藥廠該怎麼做？
這三個問題再次展現默克驚人的思維和洞察力，一針見血，卻發人深思。我其實就是為了這三個問題才決定寫這篇文章協助思考。事實上，他們擔心的問題在後來都或多或少的發生了。
關於第一個問題，我們即將看到默克的掙扎。
至於第二個問題，不幸的在默克藥廠研發的另一個藥物 Vioxx（Rofecoxib）發生了。默克付出了遠高於預期的代價，不過這又是另一個故事了。
伊維菌素在進行臨床實驗時案件也同時被送到默克的行銷部門，由 Charles Fettig 執行伊維菌素作為人體藥物的市場行銷。這是一個很艱難的任務，因為默克原本先設定一劑 ivermectin 要賣 3 美金，但是許多目標病患只能付出不到 1 美金購買。這使得市場行銷部門進退兩難，他們不知道該如何訂價。
這時候那個鼓勵研究員研究伊維菌素治療人類蟠尾絲蟲病可能性的實驗室總裁 Vagelos 已經升職到整個默克藥廠的首席執行長（1985）及主席（1986）了。
在藥物即將在法國註冊前，Vagelos 決定做些什麼來改變這個僵局。他積極的找尋潛在的可能買家，各個發展團體及援助組織甚至是各國政府部門協商採購伊維菌素，想藉由第三方機構購買伊維菌素後再自行應用，藉由仲介負擔成本使得藥物可以抵達病患，然而他卻沒有得到任何的回應。 這使得默克必須要有其他對策，可能是調降價格，或是中止伊維菌素的上市計畫。
這時，策畫在西非進行臨床試驗的默克研究員 Mohammed Aziz 見到伊維菌素的巨大成功，建議 Vagelos 可以直接運行默克自己的捐助計畫。
Vagelos 很猶豫是否該批准這個計畫。默克沒有先例可以參考，且 Vagelos 擔心股東和其他藥廠的反應。更重要的是，他擔心此舉會使股東質疑默克的管理階層違反受託人責任（fiduciary duty）。管理階層是否有權決定可能會影響股東權益的捐贈計畫？此外，他也同樣憂心他們想過的第三個問題，即其他藥廠研發相關藥物的動機。他仍然想透過找尋國際組織、政府機構、地方發展團體或援助組織洽談負擔伊維菌素之成本及配送。他仍然被所有機構婉拒了。
Mohammed Aziz 等研究員們非常不滿默克管理階層的態度，希望默克能自己運行捐助計畫。他們引用美國公司第二代總裁 George W. Merck，也就是我們曾提過到美國監督分部，在默克國有化時買回股票的 George Merck 的兒子，在 1950 年 12 月 1 日在醫學院演講的名言：
We try to remember that medicine is for the patient. We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits.
1986 年 2 月，Mectizan 即將在法國註冊之際，TDR 和世界衛生組織官員 Brian Duke 及 Adetokuno Lucas 和默克藥廠協商 Mectizan 在開發中國家的訂價。Vagelos 為他們泡了咖啡，跟他們說了找尋買家杳無音訊的事。Vagelos 希望這個藥物能被廣泛使用，所以他想捐出藥物。
Vagelos 最後的想法是要免費捐出 Mectizan，而剩下的就是歷史了。
和許多人以為默克是一開始即以崇高的理念捐贈伊維菌素藥品完全相反，其實默克也是權衡了自身利益後，做出對公司潛在及長遠有利的決定。其中 Vagelos 也運用了當時在商業倫理上新的概念，1984 年 Edward Freeman 提出的利害關係人理論（stakeholder theory）來合理化自己的行徑。有別於 Friedman 提出的傳統股東理論（shareholder thoery），利害關係人理論認為經營者關注的不應只有股東的權益，他們還需要關注其他利害關係者例如員工、用戶、供應商、債權人、政府等。如此做出決策或許短期並非以股東作為唯一考量，然而對公司的長期營運可能較佳。此部分涉及很有趣的商業理論，然而我才疏學淺，僅能在此略述之。
在他們決定無償提供 Mectizan 後，Vagelos 甚至在記者逼問下決定捐贈計畫 “ to all who needed it, for as long as needed. ” 真是一個幸福美滿的結局。
真的是這樣嗎？當藥物的成本降到零之後，蟠尾絲蟲病就能夠從人類進程中消失了？當默克在 1987 年成立 Mectizan 捐贈計畫（MDP, Mectizan Donation Program）後，他們發現了很巨大的問題。
此時有多少人得到蟠尾絲蟲病呢？而那些人又在哪裡？這些其實都一些估計值。直到 1930 年以前沒有任何文獻提到蟠尾絲蟲病會造成眼盲，而實際上到了 1960 年代末期整個疾病的機制和致病原的生命週期才剛被了解，更遑論對於疾病地理空間分布所做的詳細調查了。這份文件有比較詳細的歐美蟠尾絲蟲病發現史。
既然這樣要如何分配及運送伊維菌素給需要的人呢？George W. Merck 在 1950 年的演講說到：
How can we bring the best of medicine to each and every person? We cannot rest till the way has been found, with our help, to bring our finest achievement to everyone.
默克只好一不做二不休，將 MDP 的規模擴大，專注於田野調查、分配及和其他援助組織及政府部門合作發放 Mectizan。
1980 年代末期的資料顯示，全球約有 3 千 7 百萬人感染蟠尾絲蟲病，廣泛分布在非洲超過 30 個國家，然而，不同地區此疾病似乎有不同的發展模式。在西非地區，患者隨著病況惡化多會眼盲，如同本文的封面圖片，眼盲的長者透過木桿由幼童引導方向。至於在中非及非洲東部及南部，病況多為搔癢及皮膚結節。
Mectizan 的臨床實驗證實伊維菌素能避免蟠尾絲蟲演進到眼盲的階段。然而藥物到底應該給予特定病徵的蟠尾絲蟲病，或為了杜絕蟠尾絲蟲的散布而給所有感染者或疑似感染者？然而，這又回到默克想過的第二個問題，即伊維菌素的長期潛在安全風險仍然未知，且尚未證明伊維菌素對於防止蟠尾絲蟲病的傳播是否有幫助。
直到 1990 年代中期，第四期臨床試驗才完成，確認 Mectizan 的安全性，且各種數值模擬的模型才出現。一些快速簡易估計疾病分布的模型也被建立，例如透過觀察樣本部落蟠尾絲蟲病人口平均皮膚結節數推算周遭地區疾病的嚴重程度等方法。
這時 TDR 想在西非地區大規模發放 Mectizan，然而顯然 Mectizan 無法一直保持充裕（請記得，Mectizan 必須連續服用 14 年直到成蟲死亡）。此外，TDR 在 Mectizan 的安全性確立後也想在中非大量發放，因為原本的噴灑殺蟲劑計畫在中非森林有許多隱藏的小溪流及樹冠的遮蔽，直升機無法精確投藥，造成該地蟠尾絲蟲病極難控制，當地 80% 的人口暴露在感染的風險下。
直到 1995 年 12 月，雨傘組織（umbrella organization, 中文沒有相關翻譯，指的是一個大型組織提供地方的小型組織協助，大型組織通常對小型組織負有一定程度的照顧責任）非洲蟠尾絲蟲病控制計畫（APOC, African Programme for Onchocerciasis Control）成立，伊維菌素在中東南非的發放才比較順利。各種以社區為基礎的教育訓練計畫（CDI, community-directed intervention）也開始展開。
現階段在非洲的蟠尾絲蟲病已經在思考要如何使此病完全根除。從以上可知，免費是遠遠不夠的。
回到默克思考的第三個問題。這個問題顯然也發生了，不過在不同的時空脈絡下意義似乎也不同了。藥廠當然都知道差異定價（different pricing）策略可以賺取更大利潤，但如果某地區藥品的定價低於成本呢？別忘了其成本還是得轉嫁到其他的消費者，不，是病患上。這可能一直都會是值得思考的問題。
默克藥廠作為第一家以 MDP 模式提供藥物給病患的模式，後來竟被許多藥廠認為是提升企業形象的好方法。舉例來說，2000 年，葛蘭素史克藥廠（ GlaxoSmithKline）決定捐贈其公司生產的抗寄生蟲藥物阿苯達唑（Albendazole）給世界衛生組織。越來越多藥廠開始採納利害關係人理論，關注企業社會責任及企業形象。至於藥廠是否因此而降低研發相關藥物的意願，我個人以為藥廠大多都一直都沒有意願，當然塞翁失馬，似乎很難從一個時間點的狀態評斷結果。對此，我對於默克能提出這種令人深思的問題感到佩服。
結語
最後想再回頭來談為什麼蟠尾絲蟲病很適合當作經典的案例分析。最重要的原因不外乎是它符合被忽略熱帶疾病的典型。例如它是一種寄生蟲疾病，且透過病媒（vector）傳播。透過分析一種疾病的人類受難史和對抗史，顯然會對對抗其他相似疾病有所助益。舉例來說，每年被感染人數超過兩億人的瘧疾也正是透過瘧蚊這個病媒傳播瘧原蟲。雖然也同樣有在自然界中發現了特效藥這些傳奇故事，瘧疾和蟠尾絲蟲病的下場還是截然不同，所以我們或許不該期待特效藥。每一次的案例分析都能讓正在對抗 NTDs 甚至是其他疾病的人們有所學習。
此外，這個案例剛好處在歷史的交會點。在默克藥廠研發出伊維菌素時，正好是人類邁向另一個里程碑的開始，即有史以來第一次徹底的消滅一種疾病，天花。此時雖然有數千萬人感染蟠尾絲蟲病，並已經造成數十萬人失明，然而這多少給了很多人信心，相信許多現有的疾病也能被徹底的根除。今天，此疾病和數個被忽略熱帶疾病，例如淋巴絲蟲病（lymphatic filariasis）、麥地那龍線蟲病（dracunculiasis）等已經幾乎要被完全消除於人類充滿苦難的世界了。在這些疾病所剩不多的日子，或許可以寫個文章向它們道別。
致謝
特別感謝 ChemAxon 優秀的軟體讓繪製化學結構變成是令人享受的事，在畫結構時一直有種錯覺覺得自己終於有化學家的感覺了！至少在未來如果我失業的話也可以考慮去當教科書的美工。這篇文章也仰賴太多優秀的文獻揭露了這段歷史，其中我十分推薦 PLOS 以及 BioMed Central 這兩個平臺，可以完整閱讀文獻，不要再被大型學術期刊集團綁架了。(奇怪怎麼科學家更迷信影響係數這種其實也不科學的東西呢？)
(當然因為有太多人要感謝了不如就謝天就像是廢話一樣就不多寫了。)
順便紀念《對抗被忽視熱帶疾病倫敦宣言》五周年。(之前提過這些紀念日就是問題還沒有解決的意思。)
Originally published on January 25, 2017
Last edited on May 1, 2023
